修改大脑分子松弛素-3可以潜在地减少治疗焦虑、抑郁等疾病的副作用

　　

　　

　　治疗抑郁和焦虑等疾病的药物通常会带来不同的副作用，因为它们同时调节人体的各种功能。如果这些药物只能激活它们设计用于治疗的特定疾病的功能呢?

　　一组研究人员发现了一种治疗这些疾病的潜在方法，而且副作用更小。在新加坡国立大学医学院药学系主任Gavin Dawe教授的带领下，研究小组对松弛素-3进行了修改，这是一种主要存在于人脑和神经系统中的神经肽或分子，它调节着广泛的生理功能，包括应激反应、食欲、情绪和痛觉。当松弛素-3在大脑中释放时，它与靶受体rxfp3结合，在细胞中触发各种信号反应，从而影响身体的生理过程。

　　研究结果发表在《科学信号》杂志上。

　　然而，由于RXFP3参与许多不同的功能，一种用于治疗某些疾病的药物可能会引起不必要的副作用，因为RXFP3的几个信号通路同时被激活。例如，一种治疗抑郁症的药物可能会对另一种功能产生不良影响，比如与饮食失调和肥胖有关的进食行为。

　　在许多现有的研究中，包括Dawe教授的早期工作，也证明了这种受体是治疗这些疾病的药物的潜在新靶点。为了开发副作用更小的更好的药物治疗方法，关键是只激活针对特定条件的RXFP3的特定信号通路。

　　神经肽松弛素-3及其靶RXFP3是由大脑产生的。资料来源:新加坡国立大学医学院和斯里兰卡科伦坡大学

　　Dawe教授的团队修改了松弛素-3分子，这样它们在相互作用中只激活了RXFP3反应的一部分，而不是所有不同的信号通路。他们的工作是首次发现松弛素-3的修饰可以导致一些rxfp3主导的信号通路的选择性激活，这是一种被称为偏倚激动作用的机制。

　　Dawe教授说:“我们的研究指出了通过改变松弛素-3或其他神经肽来开发药物的潜在方法，这些神经肽可以选择性地激活体内的特定功能。这很重要，因为这意味着药物可以被设计成具有更具体的效果和更少的不良反应，使它们在治疗焦虑、抑郁、饮食失调、肥胖和成瘾等一系列疾病方面更有效。”

　　通过一种被称为肽钉接的技术，研究小组修改了松弛素-3的b链，用人工氨基酸取代了其中的氨基酸块，在它们之间引入了“化学桥梁”。单独使用时，b链具有很高的柔韧性，可以扭曲和弯曲成许多不同的形状，从而降低了其稳定的能力，从而更有效地结合和激活受体RXFP3。

　　装订过程锁定了松弛素-3中特定b链的形状，使其稳定下来，以便与受体RXFP3更有效地相互作用，在那里它触发大脑中影响身体生理功能的某些信号通路。

　　钉接松弛素3b链显示偏向于g蛋白活化。资料来源:新加坡国立大学医学院和斯里兰卡科伦坡大学

　　该研究的第一作者、新加坡国立大学医学院药学系的博士校友Tharindunee Jayakody博士说:“就制造临床有用药物的旅程而言，我们还处于非常早期的阶段。然而，从我们的研究中得到的有希望的发现是我们在单独设计对焦虑、抑郁、饮食失调和成瘾有选择性作用的钉钉肽的愿望中迈出的重要一步。我们的合作工作还将努力了解像RXFP3这样的蛋白质在分子水平上是如何在有偏见的激动剂的帮助下起作用的。”

　　Jayakody是斯里兰卡科伦坡大学(University of Colombo)理学院化学系生物化学和分子生物学讲师，她带领一组研究人员了解RXFP3等蛋白质的分子特性。

　　根据这项研究的结论，研究小组计划使用不同的钉接肽来了解松弛素-3和RXFP3之间相互作用激活的信号功能如何影响人体的生理功能和人类行为。

　　更多信息:Tharindunee Jayakody等人，松弛素-3受体的Gα i/o偏倚钉状肽激动剂的偏倚激动作用机制，Science Signaling(2024)。DOI: 10.1126 / scisignal。引用本文:修改脑分子松弛素-3可以潜在地减少治疗焦虑、抑郁等的副作用(2024年2月20日)除为私人学习或研究目的而进行的任何公平交易外，未经书面许可，不得转载任何部分。内容仅供参考之用。